原创药聊斋常怡勇医学界神经病学频道
*仅供医学专业人士阅读参考
发生率最高的为抗微生物药物和肾上腺糖皮质激素
呃逆（膈肌痉挛）是由于膈肌局部、膈神经、迷走神经或3～5颈髓以上中枢神经受到刺激引起一侧或双侧膈肌的阵发性痉挛伴吸气时声门突然关闭发出特别的声音。持续48h以上称为顽固性呃逆。
引发呃逆原因可分为中枢性、周围性和其他原因（如药物、全身麻痹、手术后、精神因素等）[1]。本文仅就药源性呃逆及其防治总结国内外研究进展，以供临床参考。
01
药源性呃逆及其发生机理
能引起呃逆的药物有很多种，如兴奋剂、磺胺类药、地塞米松、利眠宁、甲基多巴、巴比妥酸盐、安定等[2]。近年有文献分析发现引起呃逆的药物涉及15类75种，其中发生率最高的为抗微生物药物和肾上腺糖皮质激素（GC）[3]。
01
抗微生物药物
抗微生物药物中阿莫西林、美洛西林、青霉素、亚胺培南西司他丁、氨苄西林、头孢氨苄、头孢曲松、头孢噻肟、头孢西丁、头孢唑林、头孢哌酮、庆大霉素、红霉素、林可霉素、克拉霉素、克林霉素、罗红霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、甲硝唑、替硝唑、土霉素、多西环素、吡喹酮、伏立康唑、阿糖腺苷、阿苯达唑等都有引起呃逆的报道。
青霉素致呃逆可能与用量过大及静滴浓度过高有关；头孢类致呃逆机理可能是头孢类药物刺激胃肠神经反射性引起呃逆；亚胺培南西司他丁可影响脑内γ-氨基丁酸受体，导致高级神经中枢对打嗝反射弧的抑制作用减弱，从而导致呃逆[4]。庆大霉素引起呃逆作用机理可能与络合体内钙离子有关[5]。
林可霉素所致呃逆，可能与血液中短期内林可霉素水平升高引起迷走神经兴奋，释放乙酰胆碱有关。
乙酰胆碱一方面与副交感神经M受体结合产生M样作用，使胃肠收缩，导致胃肠神经功能紊乱；另一方面与膈肌的N受结合，产生N样作用，使膈肌收缩，导致膈肌痉挛，引起呃逆[6]。
克林霉素致呃逆的原因可能有：①静脉滴注克林霉素时兴奋呃逆反射弧传出支，刺激膈肌引起痉挛，出现呃逆症状；②克林霉素变态反应的一种特殊症状；③个体差异[7]。
多西环素引起顽固性呃逆的原因尚不明确，可能与以下因素有关：①药品生产过程中可产生β-多西环素、美他环素、4-表多西环素、土霉素等杂质，随药物进入机体后诱发呃逆；②注射用盐酸多西环素作为变应原进入机体发生变态反应，引起呃逆；③与个体差异相关，患者对该药的耐受性差，药物进入机体后，对不良反应的敏感性增加。具体机制有待进一步研究[8]。
喹酮类药物引起患者呃逆症状发生的原因可能与药物影响延髓第四脑室底部的呃逆中枢有关[9]。
推测伏立康唑引起顽固性呃逆的发生可能属于神经系统紊乱的原因，由于膈神经或迷走神经等受刺激后异常放电而引起膈肌痉挛[9]。
02
GC
引起呃逆的GC包括地塞米松、甲泼尼龙、强的松、氢化考的松和倍他米松等，以地塞米松为发生率最高。地塞米松所致呃逆，其发病原因与地塞米松促进胃酸、胃蛋白酶分泌增加，进而刺激胃肠道的迷走神经，使膈神经兴奋，导致膈肌阵发性痉挛有关。
另外也与本品可提高中枢神经系统兴奋度，影响细胞表面肾上腺素能受体数量及受体介导的细胞内信息传递过程，增加受体敏感度亲和力及膈肌的收缩力有关[10]。
也有研究认为合成的GC受到血脑屏障中P-糖蛋白的阻碍很难进入大脑，而大剂量的地塞米松则可激活海马组织和下丘脑中的受体。而地塞米松相比其他品种的GC引起呃逆的机率较高，可能与其化学结构中含氟有关[11]。
03
抗肿瘤药物
引起呃逆的抗肿瘤药物包括奥沙利铂、顺铂、多柔比星和紫杉醇等。其中顺铂引起呃逆的原因可能为：①神经心理的紧张应激反应；②化疗药物直接引起胃肠道黏膜损伤，影响食物消化，以至胃肠道积气，直接引起迷走神经张力增高和膈肌痉挛；③化疗后肿瘤坏死的化学物质刺激神经作用[12]。
04
其他药物
其他药物引起呃逆的机理多不清楚。包括抗精神病药（阿立哌唑、奥氮平、氯氮平、利培酮、地西泮、喹硫平、氟西汀）、心血管系统用药（多巴酚丁胺、桂哌齐特、卡托普利、尼莫地平、心律平、吡贝地尔、单唾液酸四己糖神经节苷酯、加兰他敏、小牛血清去蛋白注射液）、消化系统用药（昂丹司琼、托烷司琼、肝安注射液）。
其他引起呃逆的药物还有碘普罗胺、氨茶碱、溴己新、垂体后叶素、甘露醇、利多卡因、氯胺酮、利塞膦酸钠、尼美舒利、生白能、喜炎平、双黄连注射液及部分中药（使君子、肾石通冲剂、穿心莲滴丸、复方甘草甜素片、维C银翘片）。
02
药源性呃逆的防治
药源性呃逆多发作于给药后10min～14d，发生在输液过程中者或≤30min。患者在药物治疗过程中出现呃逆，应根据其用药史及既往药源性呃逆史、用药种类等作出早期诊断。
药源性呃逆的治疗主要包括病因治疗和对症治疗，常用的疗法有药物、迷走神经干扰或刺激、手术治疗等。
药物治疗多采用多潘立酮、甲氧氯普胺、巴氯芬、氯丙嗪、氟哌啶醇、抗癫痫药（如丙戊酸钠、加巴喷丁、卡马西平等）、钙离子拮抗剂（如硝苯地平、尼莫地平）、质子泵抑制剂、中枢兴奋药（如哌甲酯）、麻醉药物（如利多卡因、丙泊酚等）[2]。
其中氯丙嗪是目前美国食品和药品管理局批准的唯一用于治疗呃逆的药物，可肌内注射，也可口服给药[13]。
关于顽固性呃逆的药物治疗近年报道较多。比如可口服乙呱立松[14,15]、硝苯地平片[16]、丙戊酸钠等药物松弛肌肉，缓解膈肌痉挛，使呃逆停止。乙呱立松为中枢肌肉松弛药，严重肝肾功能障碍者、伴有休克者、哺乳期妇女禁用。丙戊酸钠治疗呃逆0.2g/次，3~4次/d，逐步加量，直至控制发作。
有人[17]认为丙戊酸钠治疗呃逆的有效剂量个体差异很大。
也可行穴位药物注射，如内关、足三里注射-2或阿托品等，还可肌内注射或静脉输注利多卡因[18]及肌内注射维生素K3。
其中利多卡因治疗呃逆的机制可能与其对外周和中枢性神经传导的阻滞作用有关[19]，但肝肾功能不全者要对利多卡因慎用[20]，维生素K3可缓解平滑肌痉挛，效果好，副作用小。
膈神经阻滞是临床治疗方法之一，有较好的疗效[21]，膈神经阻滞可以阻滞呃逆神经反射弧，使膈肌痉挛得以缓解而达到治疗的目的。
在治疗时主要用1%的利多卡因阻滞膈神经感觉纤维，使呃逆反射弧中断，阻止呃逆的发生，但对膈神经的运动纤维作用很弱，不影响呼吸肌，从而不影响患者的呼吸，可达到治疗目的。
参考文献：
[1]JeonYS，KearneyAM，BakerPG.Managementofhiccupsinpalliativecarepatients［J］.BMJSupportPalliatCare，，8（1）：1-6.
[2]许经纬，代维，葛峻岭，等.呃逆的发病机制及诊治策略研究进展［J］.中国医刊，，52（6）:17-20.
[3]彭秋燕，张洁.药源性呃逆的文献分析[J].天津药学，，34（2）：36-40.
[4]李琳.注射用亚胺培南西司他丁钠致顽固性呃逆1例［J］.中国药物应用与监测，，16（2）：-.
[5]唐明强.药源性呃逆临床资料回顾[J].医学理论与实践，，20（11）：-.
[6]鞠廷学，赵红，潘晓芳.林可霉素致顽固性呃逆2例[J].人民军医，，63（5）：.
[7]许荣星.克林霉素致呃逆1例[J].新医学，，43（3）：-.
[8]方侃，吕光辉.注射用盐酸多西环素致顽固性呃逆1例[J].药物流行病学杂志，，30（2）：-.
[9]盛家琦，王华丽.氟喹酮类药物致呃逆2次发作1例[J].西部医学，，1（3）：-.
[9]韩俊峰，沈中阳.伏立康唑引起顽固性呃逆1例[J].医院药学杂志，，34（15）：.
[10]贠晓青，卜艳丽，李成建.地塞米松所致呃逆文献概述[J].中国药物滥用防治杂志，，21（6）：，.
[11]熊建群，高晓波，何珍，等.例药源性呃逆文献分析［J］.中国药业，，24（24）：-.
[12]王旸，刘刚，万里新.化疗药物引起呃逆的原因分析［J］.现代保健医学创新研究，，5（9）：85.
[13]KangJH，HuiD，KimMJ，etal.Corticosteroidrotationtoalleviatedexamethasone-inducedhiccup：Acaseseriesatasingleinstitution［J］.PainandSymptomManagement，，43（3）：-.
[14]范丽静，杜忠德，王怀明，等.妙纳治疗顽固性呃逆16例.中国煤炭工业医学杂志，，4（4）:-.
[15]傅文安.乙呱立松治疗顽固性呃逆.中国新药与临床杂志，，24（4）:-.
[16]陈英.硝苯地平治疗呃逆67例临床报道[J].医学理论与实践，，21（8）:-.
[17]张敬军，陈青.丙戊酸钠治疗呃逆的疗效观察[J].中华老年医学杂志，，19（3）:.
[18]付强.利多卡因治疗呃逆的临床观察[J].临床荟萃，，9（2）:69.
[19]张保华，宋敏.利多卡因穴位注射治疗脑卒中顽固性呃逆30例[J].河南实用神经疾病杂志，（6）：75-76.
[20]杨宝峰.药理学.第8版.北京:人民卫生出版社，:-.
[21]陈孔利，马赛.膈神经阻滞加穴位注射治疗顽固性呃逆28例[J].福建中医药，，40（3）:31.
本文首发丨医学界神经病学频道
本文作者丨药聊斋常怡勇
本文审核丨李土明副主任医师
责任编辑丨陆离先生向宇
版权声明
本文原创，转载请联系授权
-End-